Perché invecchiamo? L’invecchiamento è reversibile?
Secondo David Sinclair, ricercatore nel campo della longevità e professore presso la scuola di medicina di Harvard, l’invecchiamento è un processo biologico fondamentale, che può essere controllato in entrambe le direzioni: possiamo accelerarlo e persino invertirlo!
L’invecchiamento è controllato a livello molecolare da una serie di pathways, che sono presenti e condivise in tutti i sistemi viventi ( dagli organismi monocellulari, quali i lieviti, fino agli organismi multicellulari, come i mammiferi, incluso l’uomo).
Dato che l’invecchiamento può essere ridotto ad un processo biologico ben preciso, David Sinclair sostiene che sia possibile controllarlo in tutte e due le direzioni, ossia è possibile accelerare il processo di invecchiamento, ma è anche possibile rallentarlo o addirittura invertirlo (e lo ha dimostrato nel suo laboratorio nei topi (1), ma ricerche recenti sono state condotte anche negli esseri umani, con risultati preliminari sicuramente incoraggianti (2)).
Recentemente David Sinclair ha rilasciato un podcast interessantissimo in cui descrive, in modo accessibile, quali siano le principali pathways molecolari alla base del processo di invecchiamento e cosa possiamo fare, nella vita di tutti i giorni, per influenzare queste pathways e letteralmente portare indietro il nostro orologio biologico, ossia ringiovanire rispetto alla nostra età cronologica.
Vi invito ad ascoltare o guardare il podcast nel video qui giù.
Se non avete tempo, o il livello del vostro inglese vi impedisce di seguire il Podcast e l’argomento vi incuriosisce, allora continuate a leggere questo blog (e una serie che seguirà) nel quale provo a riassumere i concetti fondamentali di cui David Sinclair discute insieme al suo cohost, Matthew LaPlante, nella prima puntata del podcast.
Le due principali teorie dell’invecchiamento: Information Theory of aging e la teoria dell’ Inflamaging (infiammazione concomitante con il processo di invecchiamento)
David Sinclair ha formulato la sua teoria dell’invecchiamento, che ha chiamato Information Theory of aging, in quanto alla base di questa teoria c’è il concetto che il processo di invecchiamento sarebbe dovuto principalmente ad un problema di informazione genetica, che a sua volta causa un processo di ex-differentiation.
Cerco di spiegarvelo in modo semplice.
Sappiamo che, durante il processo di differenziazione cellulare, ad esempio, quando una cellula staminale diviene cellula muscolare, avvengono delle modifiche epigenetiche che reprimono (ossia impediscono l’espressione ) di tutta una serie di geni non legati al fenotipo muscolare, mentre vengono espressi i geni che codificano per tutte quelle proteine che definiscono una cellula come muscolare, quindi differenziata.
Al contrario, quando una cellula invecchia, perde la capacità di mantenere soppressi tutti quei geni che non sono pertinenti al suo fenotipo, e quindi, piano piano, la cellula perde le sue caratteristiche e va incontro ad un processo di de-differenziazione o ex-differentiation, in quanto comincia ad esprimere proteine che non dovrebbero esserci, e di conseguenza, la capacità funzionali di quella cellula diminuiscono. Una cellula invecchiata ha quindi una ridotta funzionalità.
David Sinclair sostiene che questo processo fondamentale di invecchiamento cellulare sarebbe alla base di tutte le malattie croniche, associate al processo dell’ aging, dall'Alzheimer, alla malattie cardiovascolari e al diabete di tipo 2.
L’ aspetto più interessante, è che , rallentando il processo di invecchiamento a livello cellulare, si può prevenire l’insorgenza delle malattie croniche legate all’invecchiamento.
Tutte le malattie croniche hanno, inoltre, come aspetto comune e probabilmente causale, il processo infiammatorio cronico, che nel caso delle persone anziane, è stato definito inflamaging.
L’inflamaging potrebbe essere quindi un’ altra causa del processo di invecchiamento. David Sinclair non ne parla nel podcast, ma dato che l’argomento “infiammazione cronica” mi ha incuriosito negli ultimi mesi, sono andata a cercare se ci fosse una correlazione tra inflamaging e invecchiamento epigenetico.
La correlazione tra inflamaging ed invecchiamento epilettico esiste, ma non è molto chiaro se i cambiamenti epigenetici tipici del processo di invecchiamento possano essere la causa della risposta infiammatoria o se, viceversa, sia l’infiammazione cronica nei tessuti ad indurre i cambiamenti epigenetici del processo di aging.
È molto probabile che si alimentino a vicenda, per cui tutto ciò che aumenta il processo infiammatorio verosimilmente accelera il processo di aging epigenetico e viceversa(3,4).
Le pathways molecolari della longevità sono attivate da eventi avversi, che però funzionano come stressors positivi (ad esempio, restrizione calorica, esercizio, esposizione al freddo)
Le avversità della vita, a patto che non siano in eccesso, ci rendono di fatto più forti e più longevi, grazie proprio all’attivazione delle pathways molecolari, oggi considerate pathways della longevità.
Tra le varie pathways della longevità, tre in particolare sono di particolare interesse e sarebbe utile cominciare a conoscerle:
La pathway mTor
La proteina AMPK ( la chinasi dipendente da AMP)
Le sirtuine
La proteina mTor (il target mammifero della rapamicina) è attivata soprattutto dalla presenza di aminoacidi circolanti nel sangue e promuove la sintesi di proteine, nucleotidi e lipidi, mentre inibisce il processo di autofagia, funzioni che risultano poi in un aumento della proliferazione cellulare (5).
Questa pathway è correlata negativamente con la longevità: quanto più mTor è attivo, tanto più è alto il rischio di tumori e più rapido è il processo di invecchiamento.
Una prova di questa teoria è data dal ruolo della rapamicina (che inibisce appunto mTor) nell’ allungare la vita in numerosi sistemi viventi (dai lieviti ai topi).
Se vogliamo promuovere la longevità, dobbiamo impedire che la pathway di mTor sia attivata in eccesso, come ad esempio succede a seguito del consumo esagerato di cibi che contengano un eccesso di amini acidi (per esempio la carne rossa).
La proteina AMPK è un sensore energetico, e viene attivata quando i livelli di energia cellulare sono bassi, come a seguito di restrizione calorica.
Infatti, l’ attivazione di AMPK è necessaria per l’aumento della longevità in risposta a diversi regimi di restrizione dietetica, sia nei vermi che nelle mosche.
A conferma del ruolo di AMPK nella longevità, la metformina, un attivatore di AMPK, prolunga la durata della vita non solo in modelli animali, ma anche negli esseri umani, come dimostrato in uno studio condotto su pazienti diabetici trattati con metformina (che vivono più a lungo dei non-diabetici e hanno un rischio ridotto di altre malattie croniche)(6).
La proteina AMPK funziona attraverso l’attivazione di altri geni della longevità (inclusi Nampt e le sirtuine (7 )(questo è stato mio lavoro!), e anche attraverso l’inibizione di mTor.
Le sirtuine sono forse i regolatori più importanti della longevità e sono state identificate da David Sinclair come appunto mediatrici dell’ allungamento della vita, inizialmente dimostrato nei lieviti e poi anche in tanti altri sistemi (8).
Le sirtuine sono delle deacetilasi degli istoni e sono quindi in grado di regolare la trascrizione genica, soprattutto reprimendo l’espressione di una serie di geni e cosí facendo andando a prevenire o rallentare il processo di invecchiamento.
Le sirtuine sono attivate dalla presenza di alti livelli di NAD.
I livelli di NAD possono aumentare a seguito di restrizione calorica e dell’ esercizio fisico (9).
L’attivazione delle pathways molecolari della longevità è in grado di resettare e rallentare il processo di invecchiamento
Il ruolo di queste pathways sulla longevità è stato ampiamente dimostrato nei topi (topi che non hanno questi geni vivono di meno e topi con maggiori copie degli stessi geni vivono più a lungo), negli esseri umani, invece, studi sulla longevità sono più difficili e soprattutto richiederebbero molto tempo, se l’unico parametro per misurare la longevità fosse la lunghezza attuale della vita.
Ma oggi è possibile misurare la propria età biologica, rispetto a quella cronologica, grazie ad una serie di test genomici, in cui viene misurato in alcune cellule sanguigne (o di altri tessuti) il livello di metilazione (e quindi di repressione) a livello di alcuni siti genetici particolari.
Si tratta quindi di tests epigenetici, e l’età biologica che emerge da questo orologio epigenetico sembra essere un parametro più accurato rispetto all’etá cronologica per prevedere l’aspettativa di vita.
In un lavoro recente, è stato dimostrato che questo invecchiamento epigenetico può essere invertito negli esseri umani, utilizzando un protocollo destinato a rigenerare il timo, che consiste nel trattamento di pazienti con DHEA, ormone della crescita e metformina. In aggiunta a dei cambiamenti immunologici protettivi, al miglioramento dell’indice di rischio per molte malattie legate all'età, questo trattamento è riuscito a ridurre l’étà biologica di almeno un paio di anni (2).
Un paio di anni potrebbe sembrare non significativo, tuttavia lo diventa, se si ipotizza che il processo di resetting o reversing dell’invecchiamento possa essere ripetuto più volte.
Vuoi poter misurare la tua età biologica?
Al momento, una delle compagnie che offre questo servizio è Inside Tracker, che è in grado di misurare quella che chiamano “Inner age”. Trovate infos a questo link.
https://www.insidetracker.com/innerage/
Purtroppo al momento questo servizio non è disponibile al di fuori degli Stati Uniti.
Il laboratorio di David Sinclair ha messo a punto un metodo per misurare l’età epigenetica utilizzando il pooling (mettere insieme) di centinaia di campioni alla volta, per portare il costo del test a livelli bassissimi, al punto che ci si possa permettere di testare la propria età biologica persino una volta a settimana (10).
Questo test, ipoteticamente super-economico, non è ancora disponibile per il pubblico, ma è possibile iscriversi ad una lista di attesa. Io mi sono iscritta e se volete, potete farlo anche voi al link seguente
https://doctorsinclair.com/?r=YhaCn
(Non so però se, essendo in Europa, riusciremo a beneficiarne)
Le pathways molecolari della longevità sono controllate da una predisposizione genetica solo per il 20%. L’80% del controllo di queste pathways è dipendente dall’ambiente e dalle nostre scelte di vita!
La nostra predisposizione genetica non è più una condanna.
Ben l’80% del nostro processo di invecchiamento è nelle nostre mani.
Se vogliamo davvero rallentare, prevenire o persino invertire il processo di invecchiamento, possiamo farlo, attraverso l’attivazione di queste pathways molecolari.
Lo possiamo fare utilizzando metodi naturali (esponendosi ad una serie di avversità, di stress positivi, quali la restrizione calorica, l’esercizio fisico intenso e l’ esposizione al freddo), ma possiamo anche farlo attraverso l’utilizzo di farmaci (quali la metformina, che attiva AMPK) o supplementi (come il NAD e NMN, che attivano le sirtuine).
Insomma, sembra che invecchiare sia tutto sommato opzionale, ma richiede davvero un cambiamento drastico delle nostre abitudini.
Nel prossimo blog parleremo della dieta e dell’esercizio fisico, come metodi per allungare la vita, attraverso l’attivazione di queste pathways della longevità.
Referenze
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1568163717301472?via%3Dihub
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5107309/
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.10.25.465725v1?utm_medium=social&utm_source=linktress&utm_campaign=new+lab+paper+-+time-seq+